Um acidente no laboratório de alta tecnologia do dr. Simon Barsinistro (Peter Dinklage) faz com que um cachorro beagle desabrigado, chamado Engraxate, ganhe poderes extraordinários. Com isso ele passa a vestir um traje de super-herói e se auto-denomina o Vira-Lata, jurando defender os cidadãos de Capitol City.
John (Owen Wilson) e Jennifer Grogan (Jennifer Aniston) casaram-se recentemente e decidiram começar nova vida em West Palm Beach, na Flórida. Lá, eles trabalham em jornais concorrentes, compram um imóvel e enfrentam os desafios de uma vida de casal. Indeciso sobre sua capacidade em ser pai, John busca o conselho de seu colega Sebastian (Eric Dane), que sugere que compre um cachorro para a esposa. John aceita a sugestão e adota Marley, um labrador de 5 kg que logo se transforma em um grande cachorro de 45 kg, o que torna a casa deles um caos.
Bolt (John Travolta) é um cachorro que estrela uma série de TV, na qual possui superpoderes. Sua companheira é Penny (Miley Cyrus), com quem vive diversas aventuras. Entretanto, Bolt não sabe que o mundo que o cerca é falso, acreditando que realmente possui dons especiais.
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